鑒于傳統(tǒng)藥物只“防”不“攻”的缺點(diǎn)，復(fù)旦大學(xué)姜世勃及陸路課題組設(shè)計(jì)了一種名為2DLT的新型HIV滅活蛋白，它可以主動識別、攻擊和滅活HIV
■本報(bào)實(shí)習(xí)生 趙廣立
近期，國家“千人計(jì)劃”學(xué)者姜世勃教授在復(fù)旦大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并研發(fā)了具有新型作用機(jī)制的抗艾滋病病毒（HIV）蛋白滅活劑——2DLT，該成果于12月發(fā)表在國際病毒學(xué)領(lǐng)域頂級雜志Retrovirology上。隨后，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)和美國康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的雙聘教授Rogier W. Sanders 博士在BMC Biology上發(fā)文，認(rèn)為該藥物候選代表了艾滋病藥物研究的新方向。今年3月Global Medical Discovery又將這一發(fā)現(xiàn)作為“關(guān)鍵科學(xué)論文”作了介紹。
該論文的主要完成者、復(fù)旦大學(xué)病原微生物研究所副研究員陸路詳細(xì)講述了2DLT的設(shè)計(jì)思路、作用機(jī)制及未來的開發(fā)前景。
現(xiàn)有藥物 只守不攻
目前，全世界已有約30種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物獲美國FDA批準(zhǔn)，用于HIV艾滋病的治療。聯(lián)合使用上述藥物即為常用的“雞尾酒療法”，或稱“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）”。陸路稱，“雞尾酒療法”能將病人體內(nèi)的艾滋病病毒控制在極低的水平，大大延緩病情發(fā)展，延長病人的壽命。
但是，現(xiàn)有藥物都無法徹底治愈艾滋病。陸路告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者，HIV感染者必須終身用藥，一旦停藥，體內(nèi)的艾滋病病毒量將會快速反彈。此外，目前所有的這些抗病毒藥物都是“被動防守”，而不能“主動進(jìn)攻”。換句話說，目前的藥物只有在病毒接觸或感染進(jìn)入我們自身細(xì)胞之后才開始發(fā)揮作用。
“一旦HIV侵入細(xì)胞，HIV的DNA就有可能快速整合到人類基因組中，造成HIV潛伏感染。”陸路指出，潛伏感染是導(dǎo)致艾滋病難以治愈的重要原因之一。“所以，預(yù)防和治療艾滋病目前最佳的策略是在HIV還沒進(jìn)入人體細(xì)胞之時(shí)就將其殺滅，使其失去感染能力。這樣也可將病毒對人體的危害降到最低。”
主動識別HIV
鑒于傳統(tǒng)藥物只“防”不“攻”的缺點(diǎn)，復(fù)旦大學(xué)姜世勃及陸路課題組設(shè)計(jì)了一種名為2DLT的新型HIV滅活蛋白，它可以主動識別、攻擊和滅活HIV。
陸路介紹說：“姜老師早在上世紀(jì)90年代初就發(fā)現(xiàn)了一種來自于HIV蛋白質(zhì)的多肽片段。該片段能夠有效阻止HIV穿過人體細(xì)胞膜。這一成果當(dāng)時(shí)發(fā)表在Nature上，引起了艾滋病研究和治療領(lǐng)域的轟動。”據(jù)了解，該專利后來轉(zhuǎn)讓給Trimeris公司及羅氏公司，用于開發(fā)國際上第一個(gè)HIV多肽進(jìn)入抑制劑——T20，姜世勃也因此在國際上開辟了病毒進(jìn)入抑制劑領(lǐng)域。然而，據(jù)姜世勃稱，“這一藥物也只能在細(xì)胞膜外‘站崗’，如果HIV不接觸靶細(xì)胞，該藥物仍無法產(chǎn)生作用”。
“我們最新的研究就是對姜世勃原有的HIV進(jìn)入抑制劑的發(fā)展。”陸路解釋道，這種名為2DLT的新型蛋白類HIV蛋白滅活劑，是將最新一代的HIV進(jìn)入抑制劑T1144與另一個(gè)特異性識別HIV的蛋白連接起來。該片段同時(shí)起到以下兩個(gè)作用：首先，它可以特異性地識別HIV，并能快速使游離的HIV失去感染細(xì)胞的能力：“我們稱之為‘滅活’。”陸路稱，其次它仍保持了T1144或T20等進(jìn)入抑制劑的功能，也可在HIV對人體細(xì)胞感染時(shí)起到阻斷作用。
“這樣就實(shí)現(xiàn)了應(yīng)對HIV感染的雙重屏障。”陸路進(jìn)一步補(bǔ)充說，“滅活病毒的過程發(fā)生在人體細(xì)胞之外，我們稱之為‘主動進(jìn)攻，御敵于外’。這點(diǎn)與現(xiàn)有臨床上使用的抗HIV藥物的作用機(jī)制完全不同。”
陸路把2DLT的作用機(jī)制通俗地比喻成“警察抓小偷”：現(xiàn)有的抗病毒藥物就像“不認(rèn)識小偷”的警察，他們在街上巡邏時(shí)即使與小偷擦肩而過，也不能將小偷抓起來——它們需要終日守在每間有可能遭竊的房間內(nèi)，只能等到小偷已經(jīng)撬開門鎖，進(jìn)屋行竊時(shí)，才能對其進(jìn)行抓捕；而2DLT滅活劑就像“認(rèn)識小偷”的警察，他們在巡邏時(shí)一旦遇到小偷，即使其當(dāng)時(shí)并未作案，也可以將其抓捕。陸路說：“這樣的效率會高很多。”
新藥打開思路
然而，新藥候選2DLT能在國際艾滋治療領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不只是因?yàn)樗幬锏挠行赃@么簡單。
“該藥物的研發(fā)在艾滋病治療領(lǐng)域開拓了一個(gè)新的藥物設(shè)計(jì)的方向——‘主動進(jìn)攻’類的滅活藥物。”陸路補(bǔ)充說，“這種思維指導(dǎo)下還可以將目前的2DLT進(jìn)行更深一步的改造，比如將毒素連接于其上，使其能同時(shí)殺滅HIV顆粒和HIV感染的細(xì)胞。”
陸路接著剛才的比喻說，如此一來，“裝備精良的警察”既能抓捕小偷，也能搗毀小偷藏匿的窩點(diǎn)。“這樣將非常有潛力開發(fā)成為可清除HIV潛伏細(xì)胞的有效藥物，為艾滋病的徹底治愈提供一種新的有效手段。”
陸路表示，該設(shè)計(jì)的應(yīng)用前景蔚為可觀：“借助這個(gè)思維，可發(fā)展具有相同機(jī)制的小分子類藥物，使之可與現(xiàn)有的臨床藥物共同使用，用于高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防，達(dá)到疫苗的效果。”
“此外，該類藥物也可以用于艾滋病的基因治療和預(yù)防，使體內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞表達(dá)該類蛋白，從而具有避免HIV感染以及主動滅活血液中HIV的雙重功能，達(dá)到更好的保護(hù)和治愈效果。”陸路補(bǔ)充說。
《中國科學(xué)報(bào)》 (-03-27 第6版 生物)
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