12株MTBC基因組信息和DNA甲基化信息圖

12月，國際期刊《NuclearAcidResearch》在線發(fā)表中國科學(xué)院北京基因組研究所基因組科學(xué)與信息重點實驗室陳非研究組和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院國家結(jié)核病臨床實驗室黃海榮研究組合作的一項研究成果，研究人員首次精準(zhǔn)解析結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群甲基化圖譜，論文題為“PrecisionmethylomecharacterizationofMycobacteriumtuberculosiscomplex(MTBC)usingPacBiosingle-moleculereal-time(SMRT)technology”。北京基因組研究所祝令香副研究員為論文的第一作者，陳非研究員與黃海榮研究員為論文共同通訊作者。

結(jié)核病是全球最常見的傳染病之一，據(jù)WTO“全球結(jié)核病年報”報告，全球新增感染人數(shù)960萬，死亡150萬，新增耐多藥結(jié)核(MDR)病例48萬(其中我國新增結(jié)核感染病例93萬，居全球第三位)，其目前仍是全球第二大傳染病。結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumtuberculosiscomplex,MTBC)是引發(fā)結(jié)核病的元兇，其主要包含結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、非洲分枝桿菌(Mycobacteriumafricanum)、牛分枝桿菌(Mycobacteriumbovis)和田鼠分枝桿菌(Mycobacteriummicroti)。MTBC成員在基因組序列上相似性超過99%，但是不同的譜系在毒力和宿主上有著較大的差異。DNA甲基化對于基因表達(dá)的時空特異性研究具有重要意義，因而成為表觀遺傳學(xué)的研究熱點。然而，自1998年第一篇結(jié)核分枝桿菌全基因組在Nature雜志上發(fā)表至今，其全基因組甲基化圖譜并未揭曉。

為了全景式解析MTBC的基因組甲基化圖譜，研究人員選取了分屬不同譜系的12株MTBC(包括牛分枝桿菌、卡介苗、田鼠分枝桿菌、非洲分枝桿菌、6株臨床結(jié)核分枝桿菌，以及結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv、H37Ra各1株)，利用Pacbio三代單分子實時測序技術(shù)(Single-MoleculeReal-Time,SMRT)對它們的全基因甲基化組進(jìn)行了全方位的解析。該研究共鑒定到了3種MTBC中特有的m6A甲基化基序及相對應(yīng)的甲基轉(zhuǎn)移酶基因??mamA、hsdM和mamB，并通過實驗驗證了上述酶的活力。通過比較基因組學(xué)的研究，該研究還發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致甲基化酶失活的基因突變或缺失。

上述研究團(tuán)隊還通過深入挖掘Pacbio三代測序所獲得的數(shù)據(jù)，借助于對單位點甲基化比例的計算，得到了MTBC的精準(zhǔn)甲基化圖譜，揭示了細(xì)菌中也存在大量的“部分甲基化”及“未甲基化”位點，說明細(xì)菌的基因組DNA甲基化也可能如真核生物細(xì)胞DNA甲基化一樣具有復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。經(jīng)過進(jìn)一步的深入探究還發(fā)現(xiàn)，大部分未甲基化位點與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域重合，暗示轉(zhuǎn)錄因子的存在可能保護(hù)這些區(qū)域免于甲基化。

該項研究不但揭示了MTBC的全基因組精準(zhǔn)甲基化圖譜，而且提出了在MTBC中dna甲基化修飾可能行使表觀調(diào)控作用的假說，為研究結(jié)核病病原菌的表觀表型特征提供了別樣的解析視角。此外，該研究還表明Pacbio三代測序平臺在精準(zhǔn)表征核酸表觀遺傳修飾上具有巨大潛力，為深入探究核酸表觀遺傳修飾的精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)制提供了新的工具和思路。

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