隋末大亂，楊師道在東都洛陽(yáng)曾一度被王世充扣留。之后，楊師道離開(kāi)洛陽(yáng)，投奔在長(zhǎng)安建立唐朝的李淵。621年九月，東突厥入侵靈州（今寧夏靈武），楊師道為靈州總管，擊破東突厥的進(jìn)攻。622年九月，交州刺史權(quán)士通、弘州總管宇文歆、靈州總管楊師道在三觀山擊破突厥。加之楊恭仁是唐高祖的老友，所以唐高祖加授楊師道上儀同，為備身左右，將第五女桂陽(yáng)公主嫁給了他。624年，太子李建成的部將楊文干造反，唐高祖遣左武衛(wèi)將軍錢九隴與靈州都督（623年，改總管為都督）楊師道去討伐。之后，楊師道歷任吏部侍郎、太常卿，封安德郡公。貞觀十年（636年），楊師道接替魏征任門下省的首長(zhǎng)侍中，成為宰相。楊師道為人謹(jǐn)慎，從沒(méi)有泄露過(guò)禁中語(yǔ)。他說(shuō)：“在我年幼時(shí)曾讀過(guò)《漢書》，上面說(shuō)孔光不言溫室之樹，我非常欽佩他的風(fēng)度。”退朝后，常邀請(qǐng)才俊之士到他家里討論文學(xué)；宴集園池，品評(píng)文壇，切磋書法。639年，楊師道任中書省的首長(zhǎng)中書令。
643年，太子李承乾謀反，同謀的趙節(jié)是桂陽(yáng)公主的前夫趙慈景的兒子。楊師道負(fù)責(zé)處理這個(gè)案子，他力圖為趙節(jié)說(shuō)情，觸怒了唐太宗，他被解除中書令職務(wù)，為吏部尚書，趙節(jié)也被處決。唐太宗親自去姐姐家，桂陽(yáng)公主“泣謝子罪”，唐太宗哭著說(shuō)國(guó)法為重不能徇私，所以辜負(fù)了姐姐。由于楊師道出身高貴，與世家貴族熟識(shí)。為避嫌疑，他常常提拔他不認(rèn)識(shí)的人為官。然而輿論還是抨擊他，用人不公，無(wú)識(shí)人之才。
644年，唐太宗評(píng)價(jià)國(guó)家重臣時(shí)提到楊師道：“楊師道性行純善，自無(wú)愆過(guò)。而情實(shí)怯懦，未甚更事，緩急不可得力。”
645年，唐太宗征討高句麗，楊師道隨駕并攝中書令。戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后，有人說(shuō)他的壞話，貶為工部尚書，尋轉(zhuǎn)太常卿。647年楊師道去世，贈(zèng)吏部尚書、并州都督，陪葬昭陵，謚號(hào)懿，賜東園秘器，并為立碑。
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